最新發表的研究提出了一種控制細胞身份和命運的新策略，該方法揭示了耗盡或敲除RNA上的化學標簽可使胚胎干細胞處于懸浮狀態。

包括來自UCLA的研究人員在內的一組科學家發現了胚胎干細胞中RNA調控的新機制。這些發現是有力的證據，證明RNA上的特定化學修飾或“標簽”在確定胚胎干細胞采用不同細胞身份的能力中起著關鍵作用。

該小組還包括來自哈佛醫學院，麻薩諸塞州總醫院和斯坦福大學的科學家。

這項研究發表在《細胞干細胞》雜志上，該研究表明，耗盡或敲除將這種化學標簽（稱為m6A和N6-甲基腺苷）置于RNA上的機制的關鍵成分，可顯著阻止胚胎干細胞分化為更專門的細胞類型。 。

胚胎干細胞的關鍵特性是其分化為許多特殊類型細胞的能力。但是，與其發生分化的信號提示時朝著特定的命運前進，而是降低了m6A放置能力的胚胎干細胞被困在一種懸浮的動畫中，即使它們看起來很健康。

加州大學洛杉磯分校微生物學，免疫學和分子遺傳學副教授易興（Yi Xing）領導了信息學分析，并且是該論文的共同通訊作者。其他通訊作者包括哈佛醫學院和馬薩諸塞州總醫院的醫學助理教授Cosmas Giallourakis博士，斯坦福大學醫學院的教授和霍華德·休斯醫學研究所的研究員Howard Chang博士。

對RNA進行自然發生的化學修飾的研究是一個新興的領域，稱為外轉錄組學。m6A標簽是科學家已知的最常見的修飾。它在典型細胞類型中的數千個蛋白質編碼基因和數百個非編碼基因的RNA上發現。標簽可以通過標記破壞來幫助調節RNA代謝。

當作者開始該項目時，對人類或小鼠胚胎干細胞中m6A的動力學，保守性和功能知之甚少。作者分析了哪些mRNA被m6A標記，以及m6A修飾在小鼠和人類胚胎干細胞中沿RNA的位置。

邢說：“我們的分析揭示了m6A模式在小鼠和人類之間的高度保守，表明m6A在人類和小鼠胚胎干細胞中具有保守的功能。”“此外，具有m6A標簽的RNA與沒有m6A標簽的RNA相比，在細胞中的降解速度更快，壽命更短。”

研究人員隨后發現，存在正常保存水平的m6A的驚人保留要求，可將胚胎干細胞分化為多種細胞類型。METTL3（一種編碼將其6A標簽置于RNA上的酶的基因）的枯竭嚴重阻止了人類胚胎干細胞分化為腸道或神經前體。小鼠METTL3基因的缺失還導致胚胎干細胞分化為神經和心臟譜系的能力受到嚴重阻礙。

這項研究表明，通過指導細胞物理降解胚胎干細胞中由m6A標記的RNA，從而使細胞成為另一種細胞類型，對RNA的m6A修飾使細胞狀態之間的轉換成為可能。但是，如果細胞不再能夠標記RNA以進行破壞，則細胞將失去改變的能力。這一發現為干細胞的基因調控提供了新的思路。

在這項研究的潛在應用中，開發METTL3酶的化學抑制劑可能有助于維持干細胞在醫學研究和生物技術應用中的未分化狀態。從長遠來看，這可能是朝著實質上更便宜的干細胞研究方案邁出的一步。

哈佛醫學院和哈佛大學醫學院助理教授Giallourakis表示：“我們的合作工作為開發可在全球范圍內或可能在單個標簽水平上控制m6A水平的工具提供了理論依據，以此來控制細胞身份和命運。”麻省總醫院干細胞研究所的附屬教員。“科學成果代表了在確定小鼠和人類對干細胞靈活性的控制中至關重要的新層方面的重大飛躍。”

其他作者包括哈佛大學和麻省總醫院的艾倫·穆倫（Alan Mullen），以及斯坦福醫學院的馬里烏斯·韋爾尼格（Marius Wernig）。主要作者是斯坦福大學的Pedro Batista，哈佛醫學院的Benoit Molinie和UCLA博士后研究員Jinkai Wang。

該研究得到了UCLA的Eli和Edythe Broad再生醫學和干細胞研究中心，加州再生醫學研究所，美國國立衛生研究院，麻省總醫院，達蒙·魯尼恩癌癥研究基金會，阿爾弗雷德·斯隆基金會和霍華德·休斯醫學研究所。

出版物：Pedro J. Batista等人，“ m6A RNA修飾控制哺乳動物胚胎干細胞中的細胞命運轉變”，《細胞干細胞》，第15卷，第6期，p707-719，2014年12月4日； doi：10.1016 / j.stem.2014.09.019

圖像：佩德羅·J·巴蒂斯塔（Pedro J.